美國尼克松總統(tǒng)于1971年宣布了“癌癥戰(zhàn)爭”的到來，然而四十多年后的今天，我們正在輸?shù)暨@場戰(zhàn)爭。據(jù)美國癌癥協(xié)會報道，2014年美國將診斷出167萬的新癌癥病例。今年，將有58.6萬的美國人死于癌癥，而整個世界范圍內(nèi)將有600萬人死于癌癥。盡管通過加大癌癥治療和預(yù)防上的投資，美國的癌癥死亡率降到了85%以下，但是這與1975年比只下降了8%。這也許會讓我們對目前采取的應(yīng)對癌癥的策略產(chǎn)生懷疑。愛因斯坦曾說過，瘋狂就是一遍一遍地做著同樣的事情，但卻期待著不同的結(jié)果。戰(zhàn)勝癌癥真的是依靠越來越多的重磅藥嗎?

癌癥治療的支出是巨大的。2013年全球抗癌藥的銷售額為850億美元，多數(shù)藥物以超過10萬美元的價格在市場上銷售。然而，平均而言，只有四分之一的患者對任何特定的治療有響應(yīng)，這是非常低的一個響應(yīng)率，很少有患者得到實際的治療。自尼克松總統(tǒng)對癌癥宣戰(zhàn)以來，狂熱的癌癥治療研究占了主導(dǎo)地位。但是，結(jié)果是令人沮喪的，如圖1所示，85歲以下的癌癥患者的死亡率只比1975年降低了8%。比較而言，心臟病的死亡率下降了高達60%左右，下降幅度是癌癥死亡率很多倍。

從圖2可以看出，許多癌癥的存活率是相似的，秘訣就是在癌癥的早期診斷出來。早期發(fā)現(xiàn)的話，大多數(shù)接受低風險手術(shù)的患者的生存率接近90%;但是在癌癥晚期發(fā)現(xiàn)的話(III期或IV期)，治療方案只能選擇毒副作用極強的放療、化療等，存活率會隨之急劇下降。現(xiàn)在看來，第一段中提出的問題答案已經(jīng)很明顯了。戰(zhàn)爭癌癥真正的途徑是做好早期檢測，選擇針對癌癥激活途徑的靶向性治療方案。

我們總是在尋找各種拯救58.6萬可能會死于癌癥的已確診的患者，但我們忽略了一個非常驚人的事實，有超過三分之一的美國人(1.2億)在他們的一生中可能會被診斷出癌癥。難道我們不應(yīng)該花費更多的精力和金錢讓這1.2億的人能夠獲得早期診斷嗎?

生物標志物的發(fā)展

新型生物標志物在早期診斷領(lǐng)域發(fā)揮著很大的作用。如果能夠有效捕獲血液中的生物標志物，而不是過分依賴腫瘤活檢，這將對病人和整個癌癥治療行業(yè)產(chǎn)生深遠的影響。目前，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些有名的生物標志物，包括游離DNA(cfDNA)、miRNAs和外泌體(Exosomes)。所有這些生物標志物的獲取都可以通過非侵入性的方法，它們也已被證明可作為癌癥篩查、預(yù)后、監(jiān)測以及治療響應(yīng)的臨床生物標志物。

癌細胞凋亡和壞死時會自然釋放cfDNA。非侵入性檢測讓血液中循環(huán)cfDNA的豐度(達到每毫升1000億DNA片段)和半衰期(16.3分鐘)更適合于癌癥檢測。cfDNA檢測是通過簡單的抽血，而不是侵入性的活檢，它是解決腫瘤異質(zhì)性問題的一個變通方案。cfDNA分析能夠檢測出預(yù)示癌癥發(fā)生和發(fā)展的遺傳以及表觀遺傳變化。

盡管cfDNA已經(jīng)在無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(NIPT)市場中商業(yè)化，但是cfDNA在癌癥檢測中有效性的研究仍在進行中。最近的研究表明，cfDNA測試顯示出了與腫瘤負荷極大的相關(guān)性，95%以上的腫瘤中檢測到了基因突變。對IV期的非小細胞肺癌(NSCLC)患者而言，在II期階段所有的患者都能檢測到cfDNA，在I期階段有50%的患者能檢測cfDNA。

血清和血漿中循環(huán)的miRNAs是另一個被看好的、具有前景的非入侵性癌癥生物標志物。miRNAs具有顯著的穩(wěn)定性，非常適合用于評估難以進行活檢的轉(zhuǎn)移性疾病。

大多數(shù)類型的細胞都可以分泌外泌體，它能夠揭示釋放它的細胞的分子指紋和細胞狀態(tài)，被分泌出來后很容易進入血液和尿液中，是一種很有價值的生物標志物。越來越多的證據(jù)表明，外泌體的DNA(exoDNA)代表了整個基因組，反應(yīng)了腫瘤細胞的突變狀態(tài)。腫瘤細胞外泌體的exoDNA對癌癥的早期檢測非常重要。

NGS的重要性

當然，測定這些有前景的生物標志物需要一種可靠且靈敏的檢測技術(shù)。分子醫(yī)學(xué)中有一項非常適合這種檢測的技術(shù)——下一代測序(NGS)。在過去的十年中，NGS快速發(fā)展，檢測效率變得更高。NGS的靈敏度、速度、價格讓它成為了一項極具吸引力的技術(shù)。越來越的證據(jù)表明，NGS可以在很短的時間內(nèi)，通過少量的樣本精確測定這些生物標志物。

隨著NGS分析能力的不斷增強，檢測成本也會隨之下降，這對臨床腫瘤學(xué)會產(chǎn)生巨大的影響。使用NGS測定癌癥診斷和治療監(jiān)測過程中的生物標志物對患者具有更大的益處。值得注意的是，NGS的使用依然處于早期階段，臨床NGS測序如何進行注冊審批依然是個問題。如果這個問題能夠被克服，那么我們將有機會改變癌癥檢測和管理的方式，同時也將會導(dǎo)致產(chǎn)業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)的重大重組。

總之，將癌癥從“死刑”轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N相對可治愈的疾病需要采取一種新的方法。使用NGS技術(shù)測定如cfDNA之類的生物標志物為改變癌癥的治療提供了最大的希望。希望，這一領(lǐng)域的快速發(fā)展能夠讓人類在與癌癥的這場戰(zhàn)爭中取得勝利。