根據(jù)《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第117號)和《關(guān)于開展藥物臨床試驗機構(gòu)自查的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局、國家衛(wèi)生計生委、總后勤部衛(wèi)生部公告2015年第197號)要求，國家食品藥品監(jiān)督管理總局對部分已提交自查資料的藥品注冊申請進行了臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查，現(xiàn)將有關(guān)情況公告如下：

一、經(jīng)核查，浙江柏康藥業(yè)有限公司申報的頭孢呋辛酯膠囊(受理號：CYHS1290050)，貝達藥業(yè)股份有限公司申報的苯磺酸氨氯地平片(受理號：CYHS1290046)，北京康辰藥業(yè)股份有限公司申報的注射用鹽酸諾拉曲塞(受理號：CXHS1400216)，武漢同濟現(xiàn)代醫(yī)藥有限公司申報的丙酸倍氯米松氣霧劑(受理號：CYHS1190003)，深圳海王藥業(yè)有限公司申報的鹽酸帕洛諾司瓊注射液(受理號：CXHS1100042)，上海通用藥業(yè)股份有限公司和上海金色醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司申報的噻康唑軟膏(受理號：CXHS1100007)等6個注冊申請的臨床試驗數(shù)據(jù)存在不真實和不完整的問題。國家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)《藥品注冊管理辦法》有關(guān)規(guī)定，對上述6個藥品注冊申請不予批準。

二、2個藥品注冊申請中生物等效性試驗數(shù)據(jù)存在的主要問題是：

(一)頭孢呋辛酯膠囊(受理號：CYHS1290050)，申請人為浙江柏康藥業(yè)有限公司，藥物臨床試驗機構(gòu)和生物樣本分析單位為浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院。

1.浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院于2011年4月—10月期間進行了2次頭孢呋辛酯膠囊的生物等效性評價，第一次試驗結(jié)果不等效，第二次試驗結(jié)果等效，申報用于審評的數(shù)據(jù)采用第二次試驗結(jié)果。前后兩次使用的受試制劑的批號和藥檢報告相同，但現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)兩次使用的受試制劑在外觀和性狀上具有顯著差異，現(xiàn)場參照《中華人民共和國藥典》頭孢呋辛酯膠囊含量測定項下標準進行測定，證實上述兩受試制劑與參比制劑含量的比值分別為85.7%、100.5%，差異明顯。兩次用于生物等效性試驗的受試制劑不真實，因此該制劑生物等效性試驗的結(jié)論不可靠。

2.分析批20110717的生物樣本室溫放置3小時穩(wěn)定性考察中，低濃度質(zhì)控樣品重復進樣2次，第一次不合格數(shù)據(jù)被棄用，且未在原始記錄及總結(jié)報告中體現(xiàn)。

3.4例篩選失敗的受試者既無知情同意書也無原始病歷;缺乏生物樣本預處理、保存、轉(zhuǎn)運以及液質(zhì)聯(lián)用儀(LC-MS/MS)使用等臨床試驗過程及分析過程的關(guān)鍵部分記錄。

(二)苯磺酸氨氯地平片(受理號：CYHS1290046)，申請人為貝達藥業(yè)股份有限公司，藥物臨床試驗機構(gòu)和生物樣本分析單位均為浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院。

1.在源計算機中發(fā)現(xiàn)分析批20111026中存在兩張名為DR1_L_2.d的圖譜且均運行完成，但工作清單(worklist)中顯示這兩份圖譜的進樣時間分別為2011-10-26T16：43：45Z、2011-10-26T16：43：57Z，在同一分析批出現(xiàn)兩個不合邏輯的進樣時間。

2.20111101分析批中的隨行標準曲線樣品被多次重復進樣，如CAL-2進樣2次、CAL-3進樣3次、CAL-4進樣4次，每個樣品均選取最后一次進樣結(jié)果納入標準曲線計算;20111026分析批中考察了38個凍融穩(wěn)定性樣本，采用了9個有效數(shù)據(jù);20111101分析批中隨行質(zhì)控15個，采用了4個質(zhì)控數(shù)據(jù)，其余11個質(zhì)控樣本數(shù)據(jù)不合格。上述情況均未在原始記錄及總結(jié)報告中體現(xiàn)。

3.苯磺酸氨氯地平標準品接收日期為2011年3月4日，但原始記錄顯示該批標準品首次稱量日期為2011年3月1日;長期穩(wěn)定性考察的母液稱量過程不能溯源;實驗中棄用的分析數(shù)據(jù)未在原始記錄中記錄和說明;缺乏臨床試驗過程及分析過程生物樣本預處理、保存、轉(zhuǎn)運以及LC-MS/MS、離心機使用等關(guān)鍵部分的記錄。

三、4個藥品注冊申請多中心臨床試驗數(shù)據(jù)存在的主要問題是：

(一)注射用鹽酸諾拉曲塞(受理號：CXHS1400216)，申請人為北京康辰藥業(yè)股份有限公司，治療晚期頭頸部鱗癌(含鼻咽癌)的多中心臨床試驗的藥物臨床試驗機構(gòu)共30家，抽取解放軍總醫(yī)院、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院、南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院、廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院、重慶市腫瘤醫(yī)院等5家藥物臨床試驗機構(gòu)現(xiàn)場核查。

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院L052號受試者處方箋、發(fā)藥登記表和病程記錄顯示第一、第二周期注射用鹽酸諾拉曲塞用量均為1376.4mg，藥品登記卡中藥品支出數(shù)量(4支，400mg/支)印證該數(shù)據(jù)。但是，病例報告表(CRF)中第一、第二周期注射用鹽酸諾拉曲塞用量均由1376.4mg修改為6882mg(試驗方案規(guī)定用藥劑量)。按照試驗方案要求，如果受試者用藥劑量小于方案規(guī)定劑量的50%，則該受試者不納入符合方案集。該例受試者服藥劑量修改后，被納入了符合方案集。

2.本品的藥物臨床試驗批件提示進行臨床試驗時需要重點關(guān)注該試驗藥物對深靜脈血栓形成的影響。重慶市腫瘤醫(yī)院L221號受試者的原始病歷、醫(yī)囑、CRF顯示第一周期用藥后，在2010年11月3日—12日發(fā)生深靜脈血栓，按美國國立癌癥研究所通用毒性標準(NCI-CTC)評定為4級，但研究者未按相關(guān)流程上報該例嚴重不良事件(SAE);申請人提交的臨床試驗總結(jié)報告(2013年11月完成)中也沒有上報該例SAE。

3.解放軍總醫(yī)院未報不良事件(AE)3例次，廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院未報AE 3例次，重慶市腫瘤醫(yī)院未報AE 3例次，南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院未報AE 2例次，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院未報AE 1例次。

4.解放軍總醫(yī)院未報合并用藥7例次，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院未報合并用藥7例次，南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院未報合并用藥1例次。

5.南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院L108號受試者CRF的第5頁填寫肝磁共振成像(MRI)標識腫物最長徑2.1cm×1.6cm，但在原始病歷中不能溯源相關(guān)數(shù)據(jù);L087號受試者2008年7月7日在其他醫(yī)院進行電子計算機斷層掃描(CT)檢查，既未保存原始CT報告，也無腫物大小數(shù)據(jù)原始記錄，但CRF中記錄為6.2cm。

6.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院入選標準中卡氏功能狀態(tài)評分標準(KPS)評分結(jié)果僅在CRF中體現(xiàn)，在原始病歷中找不到相關(guān)數(shù)據(jù)。

7.解放軍總醫(yī)院試驗藥物輸注裝置由申請人提供，物品接收清單中未填寫輸注裝置的批號，未存檔輸注裝置的質(zhì)檢報告。

8.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院L080號受試者的原始病歷醫(yī)囑顯示在使用試驗用藥品的同時，使用地塞米松聯(lián)合止吐藥用于預防性止吐，但試驗方案規(guī)定激素類藥物不能用于預防性止吐。

9.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院研究者在CRF中簽名日期早于實驗室檢查單的報告日期。

10.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院未完成試驗的2例受試者按照完成試驗納入到符合方案集。

11.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院L062號受試者第一、第二周期受試者處方箋、發(fā)藥登記表顯示注射用順鉑用量均為80mg，但是CRF中第一、第二周期注射用順鉑用藥劑量均記錄為120mg。

12.南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院藥物發(fā)放記錄表中有藥品名稱和數(shù)量的修改且無修改人簽字和日期，有用鉛筆記錄現(xiàn)象;未見藥物保存溫度記錄表和銷毀記錄。

13.重慶市腫瘤醫(yī)院和廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院未建立藥物保存溫度記錄。

14.本項目的知情同意書均無版本號。重慶市腫瘤醫(yī)院和廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院部分受試者簽署的知情同意書內(nèi)容不同(如：參加本項目的機構(gòu)數(shù)量)，格式不一致(如：有無見證人簽字欄)。

15.重慶市腫瘤醫(yī)院和廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院部分受試者的知情同意書簽署時間晚于隨機號分配時間。

2016年1月6日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心(以下簡稱核查中心)與申請人北京康辰藥業(yè)股份有限公司以及藥物臨床試驗組長單位的主要研究者，就發(fā)現(xiàn)的以下問題進行了現(xiàn)場溝通：(1)復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院修改CRF中鹽酸諾拉曲塞的用量，并因此納入PPS數(shù)據(jù)集的虛假數(shù)據(jù)問題;(2)重慶市腫瘤醫(yī)院瞞報1例SAE的瞞報數(shù)據(jù)問題;(3)解放軍總醫(yī)院3例次、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院1例次、南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院2例次、廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院3例次和重慶市腫瘤醫(yī)院3例次AE漏記，解放軍總醫(yī)院7例次、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院7例次、南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院1例次合并用藥漏記等數(shù)據(jù)不完整問題;(4)解放軍總醫(yī)院1例血常規(guī)檢查，南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院1例肝臟MRI結(jié)果，重慶市腫瘤醫(yī)院部分檢驗數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)不可溯源問題;(5)復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院1例違規(guī)使用地塞米松，南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院藥物發(fā)放記錄表上有藥品名稱和數(shù)目的修改、有用鉛筆記錄現(xiàn)象等試驗不規(guī)范情況。申請人和主要研究者要求對所溝通問題(1)不歸納為真實性問題，對其他問題無異議。

(二)丙酸倍氯米松氣霧劑(受理號：CYHS1190003)，申請人為武漢同濟現(xiàn)代醫(yī)藥有限公司，治療支氣管哮喘有效性和安全性的多中心、隨機、雙盲、平行對照臨床試驗的藥物臨床試驗機構(gòu)共8家，抽取海南省人民醫(yī)院、上海市肺科醫(yī)院、包頭市中心醫(yī)院、蘭州大學第一醫(yī)院等4家藥物臨床試驗機構(gòu)現(xiàn)場核查，合同研究組織為北京萬全陽光醫(yī)藥科技有限公司。

1.海南省人民醫(yī)院研究者修改了33、36、37、40、42號受試者的主訴癥狀，修改、添加符合入選標準診斷的癥狀描述，例如36號受試者，原始病歷主訴為“反復氣喘1年余”，添加主訴為“近來每天有癥狀，夜間哮喘癥狀>1周/次，影響睡眠”。添加主訴后該例受試者符合入選標準。

2.上海市肺科醫(yī)院(組長單位)執(zhí)行的試驗方案入選標準3為“診斷為支氣管哮喘”，試驗納入了輕、中、重度支氣管哮喘受試者;其他中心執(zhí)行的試驗方案中入選標準3為“診斷為輕中度支氣管哮喘”，試驗納入了輕、中度支氣管哮喘受試者。提交國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心的試驗方案為上海市肺科醫(yī)院執(zhí)行的試驗方案。相關(guān)研究者并未對上述執(zhí)行方案不一致的情況進行合理說明。

3.包頭市中心醫(yī)院血、尿常規(guī)檢查結(jié)果僅能與檢驗科留存整理后的電子版結(jié)果溯源，但067號受試者的1次治療前尿常規(guī)及065—068、085—086、091—092號受試者各1次，087—089號受試者各2次，共計14次的血常規(guī)檢查結(jié)果不能溯源。

4.海南省人民醫(yī)院入組20例受試者，所有受試者的主要療效指標肺功能檢查結(jié)果均不能溯源。

5.海南省人民醫(yī)院34、36號受試者用藥后無谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST，安全性指標及排除標準之一)檢查結(jié)果。42、43號受試者用藥前無AST檢查結(jié)果，43號受試者用藥后無血肌酐(Cr，安全性指標及排除標準之一)檢查結(jié)果。

6.海南省人民醫(yī)院48、51號受試者的患者日記卡為后期整理所得。

7.海南省人民醫(yī)院篩選27例受試者，入選20例受試者，其中篩選失敗的7例受試者無簽署的知情同意書及與本試驗相關(guān)的實驗室檢查結(jié)果。

8.海南省人民醫(yī)院試驗用藥品領(lǐng)用、分發(fā)原始記錄均由研究者本人簽名，無專業(yè)藥品管理員簽名。包頭市中心醫(yī)院，藥物由研究醫(yī)生本人發(fā)放。

9.上海市肺科醫(yī)院072—075、077—080號受試者的知情同意書中研究者簽名均為其他人員代簽。078號受試者研究病歷中研究者簽名為其他人員代簽。

10.包頭市中心醫(yī)院于2009年3月啟動該項目，主要研究者于2009年6月變更，變更情況未在倫理委員會備案;變更后的主要研究者無試驗方案培訓記錄;2009年6月之前的CRF由變更后的主要研究者簽字。

11.蘭州大學第一醫(yī)院208、218號受試者訪視2以及210、219號受試者訪視3的患者日記卡中氨茶堿用藥記錄與藥物發(fā)放回收記錄不一致。

2016年1月6日，核查中心與申請人武漢同濟現(xiàn)代醫(yī)藥有限公司以及藥物臨床試驗組長單位的主要研究者，就發(fā)現(xiàn)的以下問題進行了現(xiàn)場溝通：(1)組長單位上海市肺科醫(yī)院執(zhí)行的方案受試者入選標準與其他中心不一致的不合規(guī)問題;(2)海南省人民醫(yī)院修改部分受試者主訴癥狀使受試者符合入選標準的修改數(shù)據(jù)問題;(3)包頭市中心醫(yī)院14次血常規(guī)不可溯源，海南省人民醫(yī)院主要療效指標肺功能檢測結(jié)果等數(shù)據(jù)不可溯源問題;(4)海南省人民醫(yī)院缺少部分作為安全性及排除標準指標的轉(zhuǎn)氨酶和肌酐結(jié)果的數(shù)據(jù)不完整問題。申請人和主要研究者對所溝通問題無異議。

(三)鹽酸帕洛諾司瓊注射液(受理號：CXHS1100042)，申請人為深圳海王藥業(yè)有限公司，預防化療所致消化道反應隨機對照臨床試驗的藥物臨床試驗機構(gòu)共8家，抽取天津市腫瘤醫(yī)院、常州市第一人民醫(yī)院、江蘇大學附屬醫(yī)院、揚州市第一人民醫(yī)院等4家藥物臨床試驗機構(gòu)進行了現(xiàn)場核查。

1.常州市第一人民醫(yī)院患者日記卡(應由受試者填寫，記錄內(nèi)容包括主要療效指標：嘔吐次數(shù))均由研究者填寫。天津市腫瘤醫(yī)院患者日記卡大部分記錄由研究者填寫，且部分使用鉛筆記錄。江蘇大學附屬醫(yī)院和揚州市第一人民醫(yī)院患者日記卡部分記錄由研究者填寫。

2.天津市腫瘤醫(yī)院086號受試者2009年3月24日住院病歷中無尿常規(guī)報告和記錄，臨床試驗觀察表中記錄為未檢出(ND)，但溯源時查到尿常規(guī)檢查報告，結(jié)果顯示：白細胞+++，尿膽原++，膽紅素+。

3.天津市腫瘤醫(yī)院被檢查的32份住院病歷均未按試驗方案要求連續(xù)記錄化療后1—5天的病程，臨床試驗觀察表反映的嘔吐次數(shù)不能從住院病歷中溯源。

4.天津市腫瘤醫(yī)院023號受試者2010年2月9日、2月25日的心電圖結(jié)果，在臨床試驗觀察表中記錄為正常，但住院病歷中未見該心電圖圖譜及報告。

5.江蘇大學附屬醫(yī)院被檢查的32例受試者住院病歷均未按照試驗方案要求連續(xù)記錄化療后1—5天的病程。

6.江蘇大學附屬醫(yī)院037號受試者2009年3月21日檢查報告中血磷檢查結(jié)果為1.64mmol/L，但臨床試驗觀察表中記錄為0.88mmol/L。

7.江蘇大學附屬醫(yī)院126號受試者第1、2周期治療前后的尿常規(guī)檢查報告中紅細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)結(jié)果不能溯源;127號受試者第1周期2009年11月3日尿常規(guī)檢查報告中的紅細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)結(jié)果不能溯源;114號受試者尿常規(guī)檢查報告中的白細胞計數(shù)及葡萄糖結(jié)果不能溯源。

8.揚州市第一人民醫(yī)院142號受試者第2周期第1天的食欲分度在患者日記卡記錄為I度，但臨床試驗觀察表記錄為0度。

9.揚州市第一人民醫(yī)院143號受試者第1周期治療前有心電圖報告但無圖譜，檢查時間超出方案時間規(guī)定;第2周期治療后無心電圖報告，但臨床試驗觀察表記錄心電圖檢查結(jié)果為正常。

10.天津市腫瘤醫(yī)院的專業(yè)科室藥物接收登記本中缺少086、087號受試者的藥物接收記錄;專業(yè)科室無藥物使用及保存記錄，不能溯源試驗藥物與化療藥物按試驗方案執(zhí)行注射的先后順序和注射時間(試驗方案規(guī)定試驗藥A應于化療前30分鐘靜脈注射，給藥時間應大于30秒;試驗藥B應于化療前30分鐘靜脈注射，給藥時間應大于5分鐘)。

11.天津市腫瘤醫(yī)院部分受試者臨床試驗觀察表中合并用藥未記，如001號受試者使用香菇多糖，004號受試者使用復方七葉皂苷，012號受試者使用復方七葉皂苷、雷莫司瓊，023號受試者使用枸櫞酸鈉、粒細胞集落刺激因子，010和083號受試者使用香菇多糖、法莫替丁，007號受試者使用香菇多糖、胰島素等均未記;006、089、090號受試者臨床試驗觀察表中合并用藥少于住院病歷。

12.江蘇大學附屬醫(yī)院039號受試者合并用藥氯化鉀注射液、甘露醇、尼美舒利、維生素B6注射液，127號受試者合并用藥維生素B6注射液，042號受試者合并用藥甘露醇注射液、呋塞米注射液，037號受試者合并用藥甘露醇注射液和呋塞米注射液，121號受試者合并用藥果糖注射液，110號受試者合并用藥維生素B6、果糖注射液和酒石酸美托洛爾片，048號受試者合并用藥氯化鉀、維生素B6、甘露醇和乳酸林格注射液，046號受試者合并用藥地塞米松、氯化鉀、維生素B6和甘露醇，臨床試驗觀察表中均未記錄。

13.揚州市第一人民醫(yī)院147號受試者2009年11月7日臨床試驗觀察表合并用藥中記錄使用了西咪替丁，2009年11月28日合并用藥中記錄使用了西咪替丁和地塞米松，但住院病歷醫(yī)囑中均未記錄;143號受試者住院病歷中記錄合并用藥卡托普利、排石顆粒、果糖注射液，062號受試者住院病歷中記錄合并用藥呋塞米、開塞露、金霉素眼膏，141號受試者住院病歷中記錄合并用藥甘露醇、呋塞米，但臨床試驗觀察表中均未記錄。

14.天津市腫瘤醫(yī)院086號受試者2009年3月25日血小板檢查結(jié)果為29×109/L(正常值范圍100—300×109/L)，未報AE。

15.江蘇大學附屬醫(yī)院038號受試者2009年4月10日谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)檢查結(jié)果為159U/L(正常值范圍<40U/L)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)檢查結(jié)果為119U/L(正常值范圍<40U/L)，有繼續(xù)隨訪，但未報AE。

16.天津市腫瘤醫(yī)院、常州市第一人民醫(yī)院分別有4名研究者和2名研究者參與了藥物管理但未被授權(quán)。

17.天津市腫瘤醫(yī)院090號受試者脫落，脫落原因為“失訪”，脫落日期為2009年5月28日。然而該受試者的住院病歷顯示其住院時間為2009年5月18日—6月2日。

18.天津市腫瘤醫(yī)院知情同意書簽署不規(guī)范，33例受試者的知情同意書中，19例的知情同意書為家屬代簽。

19.天津市腫瘤醫(yī)院091號受試者在第二周期試驗中使用的化療藥表阿霉素劑量減少，符合試驗方案的剔除標準(2)“第一周期和第二周期的化療藥物劑量或用法不一致者”，統(tǒng)計報告中仍按照完成病例進行統(tǒng)計分析。

20.天津市腫瘤醫(yī)院011、103號受試者的入選標準KPS評分未在住院病歷中記錄。

21.江蘇大學附屬醫(yī)院被檢查的32份住院病歷醫(yī)囑單均僅記錄試驗用藥品名稱及單一執(zhí)行時間，未區(qū)分試驗藥A、試驗藥B，也無試驗藥A、試驗藥B的具體用藥時間，不能溯源實際實施情況。

22.揚州市第一人民醫(yī)院063號受試者有“繼發(fā)性癲癇”病史，符合排除標準第11條，被納入;但統(tǒng)計報告和總結(jié)報告中按脫落病例處理，未按剔除病例處理。

2016年1月6日，核查中心與申請人深圳海王藥業(yè)有限公司以及藥物臨床試驗組長單位的主要研究者，就發(fā)現(xiàn)的以下問題進行了現(xiàn)場溝通：(1)常州市第一人民醫(yī)院、江蘇大學附屬醫(yī)院、揚州市第一人民醫(yī)院患者日記卡記錄主要評價指標(嘔吐次數(shù))大部分由研究者填寫，還有一部分用鉛筆填寫，涉及虛假數(shù)據(jù)的問題;(2)天津市腫瘤醫(yī)院隱瞞1例尿常規(guī)化驗結(jié)果的瞞報數(shù)據(jù)問題;(3)天津市腫瘤醫(yī)院32份CRF中的主要評價指標(嘔吐次數(shù))和1例心電圖原始圖譜及報告，江蘇大學附屬醫(yī)院32例嘔吐次數(shù)、1例血磷、3例尿常規(guī)等數(shù)據(jù)，揚州市第一人民醫(yī)院1例心電圖等數(shù)據(jù)，存在數(shù)據(jù)不可溯源問題;(4)常州市第一人民醫(yī)院7例、江蘇大學附屬醫(yī)院6例和揚州市第一人民醫(yī)院1例脫落病例CRF不完整，部分頁碼有缺失，天津市腫瘤醫(yī)院藥物記錄不全、CRF中部分合并用藥漏記，常州市第一人民醫(yī)院1例CRF中解救用藥漏記，江蘇大學附屬醫(yī)院部分合并用藥漏記，揚州市第一人民醫(yī)院CRF中部分合并用藥漏記，天津市腫瘤醫(yī)院和江蘇大學附屬醫(yī)院各有1例AE漏報等數(shù)據(jù)不完整問題。申請人和主要研究者對患者日記卡主要評價指標(嘔吐次數(shù))大部分由研究者填寫這一問題進行了解釋，解釋為研究者與受試者一起填寫。核查中心認為解釋不合理，未予采納。對其他溝通問題未提出異議。

(四)噻康唑軟膏(受理號：CXHS1100007)，申請人為上海通用藥業(yè)股份有限公司和上海金色醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司，治療陰道真菌感染的隨機、單盲、陽性藥物平行對照、多中心臨床試驗的藥物臨床試驗機構(gòu)共3家，對南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院、南通大學附屬醫(yī)院、復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院等全部3家藥物臨床試驗機構(gòu)現(xiàn)場核查。

1.復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院有14例受試者的臨床研究簡表中“療效評分”數(shù)據(jù)涂改，且無修改人簽字。有5例受試者的臨床研究簡表與CRF“癥狀評分”數(shù)據(jù)不一致。上述數(shù)據(jù)涂改、判斷不一致的原因不明。

2.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院所有受試者陰道分泌物檢查報告上均未見滴蟲檢查結(jié)果，但CRF和原始記錄均記錄為陰性。

3.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院除真菌培養(yǎng)檢查結(jié)果外，所有陰道分泌物檢查結(jié)果不能溯源。

4.復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院被抽查的32例受試者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、尿妊娠、白帶檢查、陰道分泌物真菌培養(yǎng)的檢查報告溯源。其中，所有受試者的陰道分泌物真菌培養(yǎng)報告均不能溯源;有8例受試者篩選時未按試驗方案要求做尿妊娠檢查即入組，但CRF記錄為陰性;有1例受試者血常規(guī)檢查報告不能溯源，有2例受試者的2例次血生化檢查報告不能溯源;有5例受試者的8例次白帶檢查報告不能溯源;受試者心電圖檢查結(jié)果僅有報告，未保存圖譜，不能溯源;機構(gòu)僅保存臨床研究簡表(原始病歷)、CRF、知情同意書，其余文件資料均于2015年6月26日銷毀。

5.南通大學附屬醫(yī)院有166例次受試者的白帶涂片檢查在婦產(chǎn)科實驗室進行，為手寫檢查報告，提供的檢查登記本中有42例次檢查結(jié)果未見，不能溯源。

6.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院066號受試者和004號受試者治療后ALT和AST檢查結(jié)果分別為41.2U/L和40.4U/L，研究者判斷為異常無臨床意義(NCS);治療后第1次訪視ALT和AST檢查結(jié)果分別為57.1U/L和62.9U/L，治療后第2次訪視ALT和AST檢查結(jié)果分別為91.6U/L和73.8U/L，追蹤訪視ALT和AST檢查結(jié)果分別為146.8U/L和106U/L，未治療，未判斷與試驗用藥品的關(guān)系，也未隨訪至ALT和AST恢復正常，該AE未報。

7.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院、南通大學附屬醫(yī)院、復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院的部分受試者用藥日期在篩選期血生化檢查報告日期的前1—2天。

8.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院11例受試者未按試驗方案規(guī)定在入組前和用藥后1周做心電圖檢查，其余受試者僅做了其中的一次。

9.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院004號受試者ALT檢查結(jié)果為90.7U/L，011號受試者ALT檢查結(jié)果為63.1U/L，符合排除標準(排除標準為肝功能≥1.5倍正常值，正常值范圍<40.0U/L)，但實際入組且完成試驗。

10.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院有4例受試者治療后第1次訪視超窗1周以上，有5例受試者治療后第2次訪視超窗;統(tǒng)計報告中未做說明。

11.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院061號受試者入組并完成治療后第1次訪視后失訪，但在總結(jié)報告脫落、剔除病例情況中未納入。

12.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院、復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院不能提供藥物保存溫濕度記錄。

13.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院存檔資料中無受試者鑒認代碼表。

14.南通大學附屬醫(yī)院有6例受試者治療后第2次訪視時間存在超窗，超窗時間為7—30天不等。

15.復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院221號受試者治療后第1次訪視超窗50天，與統(tǒng)計單位出具的臨床試驗數(shù)據(jù)核查報告不一致，統(tǒng)計單位解釋為超窗數(shù)據(jù)由研究者直接確認，無答疑表。

16.南通大學附屬醫(yī)院分中心小結(jié)表中記錄該院篩選受試者60例，入組受試者60例，完成試驗的受試者54例;受試者篩選表中記錄篩選受試者74例，其中61例受試者有簽署的知情同意書，入組受試者60例，完成試驗的受試者54例。14例篩選失敗的受試者均未見臨床研究簡表及相關(guān)檢查報告。

17.南通大學附屬醫(yī)院有3例受試者的知情同意書簽署日期由研究者代簽。

18.復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院201號受試者無治療前血生化檢查結(jié)果，235號受試者無治療后7天血常規(guī)檢查結(jié)果。

19.復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院有多例受試者的臨床研究簡表中藥物發(fā)放回收記錄的數(shù)據(jù)與CRF不一致，且藥物包裝回收數(shù)量無法確定。

20.復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院倫理委員會保存的審查會議簽到表和表決票為復印件，未能提供原件。

21.復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院161號受試者知情同意書簽署日期晚于篩選日期2天。

22.復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院有7例受試者無治療后第2次訪視的癥狀體征評分，但CRF記錄為完成病例。

2016年1月6日，核查中心與申請人上海通用藥業(yè)股份有限公司、上海金色醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司以及藥物臨床試驗組長單位的主要研究者，就發(fā)現(xiàn)的以下問題進行了現(xiàn)場溝通：(1)復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院14例病例“療效評分”數(shù)據(jù)涂改的修改數(shù)據(jù)問題;(2)南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院陰道分泌物檢測結(jié)果，復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院部分尿妊娠、血常規(guī)、婦科檢查和心電圖等實驗室檢查報告不可溯源的數(shù)據(jù)不可溯源問題;(3)南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院2例AE漏報的數(shù)據(jù)不完整問題;(4)南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院2例符合排除標準但實際入組且完成試驗的不規(guī)范情況。申請人和主要研究者對所溝通問題進行了解釋和說明，隨后又提交了紙質(zhì)的情況說明，對以上問題及其他不規(guī)范問題進行了說明。核查中心對提交的情況說明進行了專家評審，評審意見為相關(guān)解釋不合理。

四、針對上述臨床試驗數(shù)據(jù)中存在的問題，國家食品藥品監(jiān)督管理總局決定對浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗數(shù)據(jù)涉嫌弄虛造假行為，分別由浙江省、上海市食品藥品監(jiān)督管理局予以立案調(diào)查，對其所承接的其他藥物臨床試驗數(shù)據(jù)進行延伸檢查。國家食品藥品監(jiān)督管理總局將在查清事實的基礎(chǔ)上，明確注冊申請人、藥物臨床試驗機構(gòu)和合同研究組織的相關(guān)人員的責任，涉及醫(yī)療機構(gòu)的相關(guān)責任人由衛(wèi)生計生部門處理，涉嫌犯罪的移交公安機關(guān)。相關(guān)調(diào)查結(jié)果和處理意見另行公布。

特此公告。

食品藥品監(jiān)管總局