無論以哪種標準來說，21世紀的第一個十年對檢驗醫學來說都處在變革之中。基因學(PGx)、床旁照護檢測(POCT)、實驗室自動化、精益化已不僅僅是流行語，而成為主流現實。很多有利的證據證實了生物標志物受到很多人的重視，但有一些不受青睞。還有一些證實了其在臨床實踐中的重要作用。檢驗醫學以標準化研究為中心以提高實驗分析性能，以報告實驗室相關研究的方法為中心。

任何時期的變化都存在爭議。重癥患者葡萄糖水平的嚴密性?前列腺特異抗原(PSA)的篩查臨界值?患者接受華法林治療時，CYP2C9與VKORC1基因亞型的作用?這些都將繼續研究下去。

遠望接下來的十年，檢驗醫學將如何變化?生物標志物是否成為老年癡呆癥的常規實驗室檢測?POCT將使更多的檢測退出中心實驗室嗎?維生素D檢測將消失嗎?未來十年中，將會解決很多問題，話說回來也可能無法解決。“預言很難，尤其是對未來的預言”。

作為21世紀的第二個十年，許多檢驗醫學專家正仔細思考未來的發展。

基因及更多

可以說，人類基因組的繪制對十年間科學活動產生了重大影響，比計劃提前兩年完成，于2003年紀念James Watson和Francis Crick的第一份關于DNA結構報告發布50周年。這個里程碑事件的發展奠定了分子診斷學擴展的基礎，十年前人們也許無法想到。通過指血獲得整個人類基因組，因此基因序列已不再神秘，可幫助分子檢測不斷走向成熟。

然而，基因組學領域存在很多不切實際的可能性。20世紀90年代中期，包括Grody實驗室在內進行全國性的囊包性纖維癥攜帶者篩查。在全國范圍內進行分子檢測是可以的，通過遺傳顧問、影像資料、宣傳冊等，我們可將信息傳遞給大量患者。但是令Grody實驗室失望的是，由于各種因素，包括道德、成本、物流和技術方面的挑戰，分子篩查檢測并未實施。

同時，十年間出現了一種新興主題：直接面向消費者(DTC)基因檢測，Grody的研發極為謹慎。由于某種原因，與鈉相比，有些人認為DNA是分析物的另一種類型。我們并不知道這種想法的來源，因為DNA是最復雜的分析物。我們認為臨床實驗室應將DNA視為最為重要、復雜的分析物。

分子診斷技術的積極發展具有一定的優勢，包括高通量芯片、新一代排序、基因組相關群體研究(GWAS)。直到這個十年，我們仍無法想象出這些事物的臨床應用——這些看起來都是多余的。但現在，令我們驚訝的是這是一種非常復雜的技術。例如，Grody遺傳學門診針對發育遲緩、自閉癥和非特異性畸形，要求每周將一些陣列與基因組雜交研究相比較。

展望未來，Grody認為這些先進技術將走出三級治療實驗室，由UCLA進入社區醫院。環境變化的監測也即將來臨，尤其是DTC檢測。Grody同時推測GWAS未實現的潛能將聚焦于蛋白質組學和交互基因網絡。

檢驗醫學展望——未來十年將帶來什么

生物標志物的研究

在第一個十年的末期，蛋白質組學研究X生物標志物和Y條件間的關聯，這個話題成為科學文獻和大眾媒體的關注點。但重要的是，這些潛在的生物標志物并未確認大量或不同群體間復制、或實驗室間復制的重要障礙。這些研究令人有些失望，但很多專家卻有其他的看法。很多人認為在準備過程中存在失誤，但在某種程度上來說他們已忘記歷史。在臨床應用中獲得生物標志物需要相當長的一段時間，大約5-10年。我們期望從蛋白質組學中獲得更多，希望在床邊能夠發生切實的變化。雖然存在很多挑戰，但我們仍看好生物標志物的發展，尤其是其在過去十年所帶來的技術革新。串聯質譜分析和復合蛋白質組學實驗已引入兩種重要先進技術。質譜分析設備由計算機控制，非常穩定，現在已成為常規實驗室設備，在臨床化學檢測中可使用復合實驗，可蛋白質組學檢測中可在同一時間、在一個反應容器中將反應進行分離。

我們相信不斷更新的管理規范是蛋白質組學生物標志物潛力全部實現的要素。隨著新模式不斷出現，如復合蛋白質免疫測定，管理者已經不清楚如何評估這些新事物，用什么標準來管理這些新事物，因為這些事物在以前的實驗中并未出現過。說明這些問題將鼓勵制造商進行FDA認證，最終加速生物標志物的成熟。

第二個十年間，知識產權問題將更為嚴重。可用的基因或蛋白質組學檢測可立即獲得專利，但是阻止研究者進行識別分析問題和尋找解決方法的研究。如果你任職于某家公司，公司具有實驗的所有權因此只有他才能修改或進行實驗，這種做法不僅不能加速發展進程反而將使其減緩。但是另一方面，研究者熟知這些優勢，包括實驗室早期對分子進行的研究，AACC蛋白質組學協會曾提出這個觀點。如果真是這樣，那么實驗室工作人員將告訴你，蛋白質很不穩定，在未分解狀態下無論是患者還是實驗室都無法獲得，因此你不能干擾檢測，這最終將加速進程。

個體化醫療

21世紀初PGx發展迅速，尤其是在腫瘤學領域。我們已經不僅僅進行研究應用，在某種程度上遺傳藥理學已應用于某些特定領域。20世紀90年代晚期，FDA批準赫賽汀及相伴診斷免疫組織化學HER2/神經膜腫瘤蛋白檢測以選擇進行藥物治療的患者。隨后，2000年FDA批準HER2/神經膜腫瘤蛋白檢測可用于乳腺癌轉移患者的赫賽汀療效監控。近期，FDA批準熒光原位雜交(FISH)技術可用于HER2-表達乳腺癌的基因擴增和藥物輔助治療中。與其他藥物相關的檢測，包括識別高風險期對伊立替康存在不良反應的結腸直腸癌患者的UGT1A1分子實驗，包括帶有抗-表皮生長因子受體(EGFR)患者的KRAS突變檢測，患者正接受結腸直腸癌單克隆抗體治療。PGx的應用與藥物代謝酶相比存在局限性，最突出的例子是應用CYP2C9和VKORC1基因型以確定華法令的劑量計算法。與華法令相關的基因檢測仍存在爭議，因為兩種基因型的表達占藥物反應變異的50%。事實是華法令基因型并沒有令醫學界推動其上市銷售。沒有遺傳藥理學信息的情況下，如果醫生對患者進行治療，附加信息的價值令人懷疑。如果華法令是一種新型藥物，可能很快便采用CYP2C9與VKORC1基因型。

未來十年，PGx將用于其它疾病的治療，如這些年用于癌癥的治療。未來十年，監管部門為PGx相關臨床實驗制定新規范，以解決重要的安全性和效率問題，并克服此領域的挑戰。一個很好的例子就是結腸直腸癌中KRAS表達和抗-EGFR單克隆抗體治療。目前，KRAS野生型表達與治療的陽性反應關系密切，未來的臨床實驗將確定這種聯系是否存在問題。但如果患者帶有KRAS變異，則很難確定患者用藥類型，甚至存在道德問題。大多結腸直腸癌患者及他們的腫瘤醫生認為這些藥物沒有療效，因此FDA和產品研發人員需考慮如何解決此類問題。

隨著更多的PGx應用進入市場，實驗室將扮演更為重要的角色。這個平臺比以往的更為穩定、用戶更為友好，因此理所當然的認為這些結果穩定。但是，結果的構成部分更為重要，一般說來臨床醫生并未掌握全部知識。實驗室將需要更多的主動性，與醫生接觸并與他們分享知識。

實驗室自動化速度加快

21世紀的另一個重要主題是實驗室自動化。在醫學技師缺乏、成本縮減、模塊化提高等因素推動下，系統化已經開始進行。十年間，自動化實驗室從200家增長至超過1000家。這是一個巨大的進步，未來將出現更多的自動化設備。許多組織只是缺少勞動力，自動化是一種防守策略。供應商通過使其系統模塊化，來對緊急情況做出反應。選項很有價值，因為人們的需求和預算不同。醫院的資金也很緊缺，雖然價格有所降低但其采購的系統并不便宜。2003年一套系統的價格為50萬美元，目前可能是20萬美元。這使較小的操作平臺每天可處理500-1500個標本，這些都得益于設備的功能性，如分析前工作臺-離心、開蓋、將標本存貯至特定的分析儀支架、鏈接LIS系統。高通量設備可使實驗室完全自動化，包括全部分析前、分析中、分析后功能，在醫院預算允許下可長期應用。

在未來十年中，我們希望自動化系統能有一些改進。例如，一些制造商正在研發全自動檢測系統，其中應用的技術可檢測樣本的干擾、容量是否充足。此外，ARUP實驗室正在研究一種系統，該系統可使用光學文字識別系統閱讀標本標簽并確定是否貼錯標簽。傳統的樣本輸送系統可追溯至20世紀70年代，目前應由帶有磁力定位器的同步線性動力系統所替代，此概念類似于高速火車的概念。今天所使用的力學系統要求維護傳感器、傳動帶和動力系統，擁有新型技術這一切都可以避免，可免去維護的麻煩。所有這些優勢和良好的成本效益，在未來十年中將有80%的實驗室實現自動化。

POCT的發展

過去十年中，POCT改變的步伐超過了檢驗醫學的變化。統計使用POCT領域的發展變化情況是非常必要的，如血氣檢測，患者新陳代謝很快，使用此類檢測可促進患者管理的有效改進。患者的 肌酐情況每小時都在發生變化，甚至可以分鐘計算，因此使用POCT檢測可使患者盡快進行放射治療。

作為新的檢測方式，POCT質控也取得了飛速發展。鎖定功能可指定操作設備的用戶，已成為目前的通用標準，連通性明顯提高。在血糖儀中，數據管理由“實體攜行電子數據”組成，因為多數實驗室技術人員在醫院各科室間跑來跑起，以便將血糖儀連接在電腦上收集數據。但從那時起，POC連通行業協會和POCT1標準已明顯有所改變。

未來，POCT的質控和連通性將繼續得到改進，向更小、更為便攜式發展，并繼續研發復合分子POCT檢測，尤其是針對傳染性疾病。此外，更為突出的是應用程序將使用微創或非侵入性標本。我們相信POCT計劃和實驗室間的緊張局面在未來將得到緩解。目前更為現實的是在某些領域POCT是一種更好的檢測方法，同時POCT是通過主要實驗室傳送樣本的更好、更便宜的方法。我們可以更好的理解對立面的重要性，在新型診斷領域中POCT不斷擴展，與此相適應的是將出現更多的以POCT研究為基礎的結果。

短期分析

檢驗醫學不斷強調循證醫學的重要性，2003年生效的歐盟關于IVD的導則要求在歐盟上市的產品應溯源至更高層次的參考物質或參考方法等事件，因此21世紀初期分析爭議問題逐漸增多。在很大程度上，歐盟推動了溯源性的發展。在美國我們也因此而受益，因為現在是全球化市場，制造商希望將自己的產品推銷至世界各國。

標準化工作始于幾十年前，最早的分析物是膽固醇及其成分，一直延續至21世紀，現在又添加了如HbA1c和血清肌酐等生物標志物。其他分析物如維生素D和肌鈣蛋白(cTnI)于20世紀晚期得到重視，未來這些問題可能會得到解決。此領域的進步得益于以下團隊的努力：國際臨床化學聯合會(IFCC)、國際檢驗醫學溯源性聯合委員會(JCTLM)及各種政府組織，如CDC和美國國家標準與技術研究院(NIST)。

未來，制造商將繼續努力，在產品投放市場前獲得正確校準的系統。因此，實驗室將進行更多的以準確性為基礎的能力驗證。

問題的核心

實驗室的另一個挑戰是與心血管疾病(CVD)相關的檢測。20世紀90年代CK-MB檢測是正確診斷急性冠脈綜合征的主要檢測，但在20世紀晚期一些實驗室不再使用此類實驗，而是傾向于更具特異性的cTn I或cTn T標志物。很多病例顯示炎癥也是CVD的風險因子，因此高靈敏度的C-反應蛋白(hs-CRP)檢測更為普遍。使用這些標志物將使我們更為了解動脈粥樣硬化。未來我們會發現比hs-CRP更好的標志物，因為其是一種比較臟的標志物。綜合各種變量，我們需要更多了解炎癥的重要性。未來十年中我們會更好的理解炎癥，因此可研發更為靈敏和特異的實驗。

心臟標志物的重要變化是使檢驗醫師的角色發生變化，在證據確認可靠之前，檢驗醫師將密切關注標志物并限制標志物的臨床應用。缺血修飾白蛋白和同型半胱氨酸是兩個常用的標志物，但并不實際效果并非如此。

20世紀，膽固醇、甘油三酯和脂蛋白也很受歡迎，作為CVD風險的標志物。但是hs-CRP、cTn I、cTn T以循證為基礎將繼續得到關注。因此，實驗室需要時刻保持先進性，并對檢驗醫師進行培訓以熟知這些發展變化并確保這些檢測分析可靠正確。使用群體研究的特定截點，將它們轉化為個體治療決策，我們需要非常準確和精密的實驗。同時要求實驗室提供更為準確的結果，尤其是在進行醫療制度改革時，需要強大的防控措施。

全美膽固醇教育計劃導則于2001年進行了更新，過去十年主要將LDL-C和HDL-C作為風險因子和干預目標。但是，近些年人們將目標轉向了載脂蛋白B(ApoB)，認為其是更好的CVD風險指標。NACB檢驗醫學實踐指南關于CV標志物的陳述中推薦ApoB不應取代LDL-C，不應定期篩查ApoB。更為有趣的是，根據現有資料，ApoB已成為CVD風險評估的聚合體。但是是否添加ApoB篩查，是否仍將LDL-C作為主要目標?我們的意見是ApoB不能取代LDL-C，因為LDL-C已成為預防策略的根基。

即便如此，有些學者仍認為ApoB在21世紀初將逐漸成為常規檢測，他們認為各種檢測脂蛋白亞類、小分支、粒子濃度或顆粒大小的方法將證明這點。證據將不斷增多，并逐漸明確，這些亞類可使信息不斷增加并使我們更好的區分風險和結果，或增加我們不知道的信息。重點是這些是否能夠幫助我們對患者進行更好的治療或改善療效。

維生素D

2010年年底，維生素D檢測走出迷霧，成為眾多實驗室的主要檢測項目。大量動物實驗指出維生素D的補充與Ⅰ型糖尿病、乳腺癌、多發性硬化癥和其他疾病風險降低相關，這些研究同樣適用于人類流行病學。2006年底，一項研究報告指出維生素D含量頗高的患者與含量低的患者相比，其患有多發性硬化癥的風險較低。此篇文章引起了科學界和媒體的共同關注，以25(OH)D檢測為起點。

由于檢測容量問題出現，許多分析問題開始出現，我們努力解決變異性等問題，以改進分析物的檢測方法。2009年中期，NIST利用兩種標準參考物質，使免疫測定和LC-MS用戶通過該標準校準實驗，以降低每種方法的室間CV。同在2009年，CDC公布了25(OH)D檢測的LC-MS/MS方法，并指出此方法可用于全國健康和營養檢查調查。NIST同時計劃向JCTLM提交候選參考檢測程序。這些措施都可提高25(OH)D的分析性能，并推動檢測的科學和臨床應用。

展望未來，預計未來十年我們將更為活躍、更為有成效解決分析中存在的問題，將更好的理解維生素D的活動機制。十年之內，實驗室將明確維生素D的臨界基因、共同活性劑和機制：什么能使其運轉，什么能使其關閉，其將如何預防或逆轉這些疾病，那將是一個令人激動的時刻。

葡萄糖的爭論

20世紀，糖尿病逐漸成為世界性的健康問題，未來情況將繼續惡化。因此，研究中、患者教育、疾病管理應考慮更多的因素。實驗室是這些努力方向的中心。標準化需要進行很多工作，20世紀90年代晚期和21世紀早期HbA1c實驗的應用存在很多變異和矛盾。由于國家糖化血紅蛋白標準化計劃(NGSP)和IFCC及制造商的參與，應用NGSP認證的方法使HbA1c的報告取得了很大的進步而不是糖化血紅蛋白的其他形式，實驗明顯得到改善。

這些努力為2009年專家委員會的建議打下基礎，HbA1c可作為診斷糖尿病的方法，推薦不久獲得專業協會的認可。以患者結果為基礎定義妊娠期糖尿病的新標準即將出臺。

在過去的兩年中，美國實驗室對HbA1c和預期平均葡萄糖的報告存在很多爭議，一些實驗室并不接受這些提議。有些國家對此問題并不了解，但是我們不希望這方面發生很多變化。

危重患者的臨界葡萄糖靶值存在很多爭議。以2001年的統計數據為基礎，在美國和其他國家對ICU患者的葡萄糖進行嚴密控制。但是，近些年的研究證明這些限制性目標具有一定的危害性。一些專家認為有證據來說明這些檢測中存在的問題。血糖儀的準確性和精密度并不適應ICU的設置。但是我們不知道其是否繼續存在，針對此問題還需進行大量研究。同時，大量研究集中于識別和驗證與糖尿病相關的其他標志物。

PSA的變化

前列腺癌的診斷和治療是20世紀的熱門話題，實驗室再一次成為爭論的中心。2009年，階段性報告主要來自美國和歐洲的研究，我們希望明確進行PSA檢測的群體的功效而不是其他方面。這些確實是階段性報告，來自于歐洲的實驗證實PSA篩查減少了前列腺癌的死亡率，雖然我們不知道檢測的益處與過度檢測和過度治療之間誰更重要。

過去十年大量研究證實了PSA數值的臨床重要性，與PSA成分相結合可評估危險等級并制定治療方案。PSA仍是早期前列腺癌的評估基礎。接下來的密集研究將明確基因組和以血清為基礎的標志物，這將進一步提升臨床癌癥檢測的特異性。PSA是最好的起點，很長時間內將不存在挑戰，但需要我們熟練掌握。在未來3-5年中我們將看到遺傳變異，在固定模式中將挑選出血液和尿液標志物，以形態學模式進入臨床檢測。

未來十年

實驗室告別了21世紀的第一個十年，迎來了第二個十年，確定不變的事實是：改變是不可避免的，在醫學進步和治療中實驗室將繼續發揮重要作用。